科普 | 生理代谢物α-酮戊二酸通过调节线粒体自噬和氧化应激改善骨关节炎

线粒体自噬改善骨关节炎

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性疾病，尤其在老年人群中更为常见。线粒体功能异常和氧化应激是OA的重要病理分子机制，其导致的细胞死亡与OA的发生、发展密切有关。虽然已有一些治疗OA的药物，但其作用机制尚不明确，也存在诸多不良反应。α-酮戊二酸是一种自然存在于人体中的代谢产物，能参与多种生物化学反应，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等作用，并在改善心血管疾病和代谢综合征等疾病中显示出潜在治疗作用。补充α-酮戊二酸可以显著诱导线粒体自噬，并依赖此过程改善线粒体功能和减少氧化应激，从而改善OA的病理特征，暗示诱导线粒体自噬改善线粒体功能可能是治疗OA的有效方法。

最新研究成果

2023年3月10日 Redox Biology在线发表了浙江大学附属第二医院骨科耿欢团队的最新研究成果：The physiological metabolite α-ketoglutarate ameliorates osteoarthritis by regulating mitophagy and oxidative stress。

该研究发现补充α-酮戊二酸（α-KG）可以显著降低小鼠关节软骨的破坏程度和关节炎症状的严重程度。进一步的实验发现，α-KG是通过促进线粒体自噬和抑制氧化应激来发挥这种治疗作用的。α-KG在人OA软骨和IL-1β诱导的骨关节炎软骨细胞中含量下降，而补充α-KG可通过调节线粒体自噬和氧化应激减轻骨关节炎表型，提示促进线粒体自噬有可能成为改善OA的治疗靶点。这项研究为诱导线粒体自噬治疗骨关节炎提供了理论基础，并提出了可能的临床解决方案。

首先，他们发现在骨关节炎组织以及IL-1β处理的软骨细胞的中，α-酮戊二酸的水平显著降低。然后，研究人员进行了细胞实验和小鼠模型实验，发现α-KG的补充可以显著降低小鼠关节软骨的破坏程度和关节炎症状的严重程度。为了证明α-KG治疗OA的机制，研究人员进一步进行了实验，发现α-KG逆转了IL-1β诱导的软骨细胞增殖抑制和凋亡，增加了ACAN和COL2A1的转录组和蛋白表达，但抑制了MMP13、ADAMTS5、IL-6和TNF-α的表达。在机制上，α-KG可能通过促进IL-1β诱导下的PINK1/Parkin转录和蛋白水平的升高来促进线粒体自噬，抑制ROS生成，而线粒体自噬抑制剂Mdivi-1可阻止这些作用，说明α-KG的治疗作用是依赖于线粒体自噬。

最后，他们在ACLT（anterior cruciate ligament transection）诱导的大鼠骨关节炎模型中也验证了α-KG诱导线粒体自噬以及改善关节炎表型的作用。这一发现有助于在临床中应用线粒体自噬诱导剂治疗OA，并提供了OA的发病机制与线粒体稳态相关。

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