Autophagy | 增强线粒体自噬可治疗药物毒性相关听力损伤
摘要：药物相关感音神经性听力损失是感音神经性听力损失的主要原因之一。在世界各地广泛使用的新霉素和卡那霉素等氨基糖苷类抗生素通过破坏线粒体而表现出耳毒性。损伤的线粒体产生大量活性氧，进而导致耳蜗毛细胞死亡和随后的听力损失。线粒体自噬是选择性降解线粒体的细胞过程。
关键词：线粒体自噬；治疗药物毒性相关听力损伤的新方向；
01 线粒体自噬与HC形态
最新研究表明，线粒体自噬与HC形态的维持有关。耳蜗HC中活性氧的过量产生和线粒体完整性的缺乏是氨基糖苷类药物诱发的听力损失的关键机制。增加线粒体自噬可以抑制氨基糖苷类抗生素导致的耳蜗毛细胞线粒体损伤，进而保护听力。
02 最新研究成果
2022年4月26日《Autophagy》在线发表了东南大学Yuhua Zhang团队与苏州大学Hongfeng Wang团队的最新研究成果：Increased mitophagy protects cochlear hair cells from aminoglycoside-induced damage。该研究发现，新霉素抑制毛细胞中PINK1-PRKN介导的线粒体自噬。新霉素处理阻断了线粒体募集PRKN和线粒体自噬过程中受损线粒体的识别，以及溶酶体对受损线粒体的降解。
03 研究证明
他们还证明了新霉素通过抑制Pink1的转录水平来破坏线粒体自噬。此外，他们发现新霉素通过诱导ATF3的表达来损害线粒体自噬。重要的是，实验证明用线粒体自噬诱导剂可通过增加线粒体自噬来挽救新霉素损害的HC，这表明对线粒体自噬的调节或药物干预可能对氨基糖苷类药物诱导的听力损失具有治疗潜力。
04 研究结果
首先他们发现在HEI-OC1细胞（小鼠耳蜗毛细胞）中，新霉素阻止了PRKN募集和随后受损线粒体的去除，并且新霉素损害了线粒体上泛素的募集，进一步导致OPTN受体和自噬团募集失败，延迟了溶酶体对线粒体的降解。为了深入探索新霉素介导的线粒体自噬损伤的机制，他们评估了新霉素对PINK1蛋白水平和磷酸化的影响，结果表明新霉素通过抑制Pink1基因的转录来损害线粒体自噬。
文章模式图（图源自Autophagy ）
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2062872
