Cell Research | 激活线粒体自噬可克服化疗免疫治疗耐药性
导 读
三阴性乳腺癌（TNBC）约占原发性乳腺癌的15%-20%，转移后中位总生存期仅为13-18个月。由于缺乏特定的分子靶点，TNBC治疗仍然是一个巨大的挑战。与其他乳腺癌亚型患者相比，TNBC患者具有更高的PD-L1表达和更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），抗PD-L1/PD-1被用于TNBC患者的治疗。本文在激活线粒体自噬可克服化疗免疫治疗耐药性展开综述。研究表明，增强线粒体自噬有助于降解线粒体定位PD-L1，从而克服TNBC对化疗免疫治疗的耐药性，这方面的研究结果对增强靶向PD-1/PD-L1治疗的疗效具有重要意义。
01 线粒体自噬参与PD-L1的分布和表达调控
肿瘤细胞表达的免疫检查点蛋白PD-L1与T细胞上的PD-1结合可以逃避抗肿瘤免疫，靶向PD-L1/PD-1的抑制剂（ICI）可以促使免疫系统重新识别肿瘤细胞，从而到达杀伤肿瘤的作用。
三阴性乳腺癌(TNBC)约占原发性乳腺癌的15%-20%，转移后的中位总生存期仅为13-18个月。由于缺乏特异性的分子靶点，治疗TNBC仍然是一个巨大的挑战。
目前仅有少部分TNBC患者对靶向PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂联合紫杉醇等化疗药物治疗有反应，但其机制并不清楚。
最新的研究表明，线粒体参与了PD-L1蛋白在外膜与线粒体上的定位调控。增强线粒体自噬有助于降解线粒体定位PD-L1，从而克服TNBC对化疗免疫治疗的耐药性，这方面的研究结果对增强靶向PD-1/PD-L1治疗的疗效具有重要意义。
02 最新研究成果
2023年1月10日《 Cell Research》在线发表了第三军医大学卞修武及金国祥团队的最新研究：Targeting ATAD3A-PINK1-mitophagy axis overcomes chemoimmunotherapy resistance by redirecting PD-L1 to mitochondria，该研究发现线粒体自噬降解线粒体分布PD-L1可以加强ICI联合紫杉醇治疗的疗效，而这一过程被ATAD3A蛋白抑制。
▲ 图片来源于《Cell Research》
03 实验发现
首先，他们发现PD-L1在细胞膜与线粒体上的定位影响ICI联合紫杉醇等化疗药物的治疗的临床反应。PD-L1更多的定位于线粒体并被线粒体自噬降解可以提高ICI联合化疗药物的治疗反应。
接着，他们实验发现PINK1是PD-L1募集到线粒体的桥梁，并被线粒体自噬降解。进一步研究表明，ATAD3A抑制TNBC细胞中的PINK1功能，从而阻止PD-L1募集到线粒体以进行线粒体自噬介导的降解。
▲ 图片来源于《Cell Research》
他们用紫杉醇/线粒体自噬抑制剂处理TNBC细胞，发现紫杉醇上调ATAD3A并减少PINK1介导的线粒体自噬以破坏PD-L1蛋白平衡，导致导致免疫治疗失败。表明通过激活ATAD3A-PINK1线粒体自噬在肿瘤免疫微环境中的调节中起着至关重要的作用。
04 结论
综上所述，PD-L1线粒体分布的丧失是TNBC患者对ICI加紫杉醇化学免疫疗法产生耐药性的原因，激活ATAD3A-PINK1-介导的线粒体自噬有望克服化疗免疫治疗耐药性。
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00766-z
