INT J CARDIOL | 心血管疾病中的线粒体自噬

文章来源：INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY《国际心脏病学杂志》

摘要：心血管疾病(CVD)是影响全世界人民健康问题的主要原因之一，心肌细胞需要大量能量来维持正常功能，而这些能量主要由心肌细胞中的线粒体提供。因此，线粒体功能对于维持心血管稳态至关重要。

最近的研究表明线粒体功能障碍是心血管疾病病理学的一个重要标志。由于心肌细胞的高能量消耗，线粒体的结构完整性和正常功能是维持心脏生理活动的关键，而对线粒体自噬的适当调节有助于维持心肌细胞线粒体结构和功能的完整性，有利于改善心脏能量代谢。众所周知，PINK1/Parkin介导的通路是最典型的线粒体自噬途径，近年来的研究表明，干预PINK1/Parkin通路可以有效地预防和治疗心血管疾病。因此，调节PINK1/Parkin介导的线粒体自噬可能成为改善心血管疾病的潜在治疗靶点。

最新研究成果

2022年5月17日《International Journal of Cardiology》在线发表了南昌大学第一附属医院心内科Yanze Wu 团队的最新综述：PINK1/Parkin-mediated mitophagy in cardiovascular disease: From pathogenesis to novel therapy。该文章的观点表明线粒体的功能完整性对维持心脏能量代谢起着关键作用。

▲  图片来源于《INT J CARDIOL》

线粒体功能障碍导致ROS过量产生，心肌细胞氧化损伤，进而导致多种心血管疾病的发生。这篇综述讨论了PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在心血管系统中的生理和病理作用，以及基于线粒体自噬调节的潜在治疗策略，这对心血管疾病的预防和治疗具有重要意义。

一、心力衰竭

据报道，晚期心力衰竭患者表现出PINK1表达下降，进而导致线粒体功能障碍和ROS过度积累。另一些研究同样发现，PINK1/Parkin通路的缺陷通过降低线粒体自噬水平对心脏产生负面影响。在终末期心力衰竭患者中Mule的表达显著降低，而在Mule基因敲除小鼠中观察到PINK1表达降低和线粒体功能障碍，这些结果说明Mule的下降导致线粒体自噬障碍，进而导致病理性心脏肥大和心力衰竭。因此，PINK1/Parkin介导的线粒体自噬有助于维持心肌细胞稳态。

▲ 图片来源于网络

总之，调控线粒体自噬对维持心肌细胞稳态、促进心肌细胞存活具有重要意义，并可作为心力衰竭的治疗靶点。

二、缺血性心脏病

缺血性心脏病(IHD)是一种由冠状动脉血流缺乏引起的心脏疾病，其导致心肌缺血、缺氧或坏死。坏死后的心肌纤维化是心脏重塑和心脏功能障碍的主要原因。尽管冠状动脉血流的早期恢复对于恢复缺血组织的氧气和营养输送至关重要，但再灌注和再给氧可导致心肌细胞损伤和严重的炎症反应，从而导致进一步的心肌损伤，这被称为心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤。线粒体是心肌缺血/再灌注损伤的靶点和介质。据报道，MI/R导致线粒体丢失，降低线粒体膜电位，并增强线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放，导致线粒体损伤。在缺氧/复氧(H/R)诱导的心肌细胞损伤模型中，PINK1和Parkin介导的线粒体自噬减轻了H/R诱导的心肌细胞损伤，保护心肌细胞免受氧化应激。因此，对线粒体自噬进行适当的调节，可以保护心肌免受I/R损伤。

三、糖尿病心肌病

糖尿病性心肌病(DC)是糖尿病患者的主要并发症之一。持续暴露于高血糖导致线粒体损伤，受损的线粒体产生过量的ROS并破坏氧化磷酸化，导致心肌氧化损伤进而发生调往，最终引发心力衰竭。大量研究显示PINK1和Parkin的水平在心肌损伤组织中显著下调。糖尿病小鼠心脏中BRD4的异常表达抑制了PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，导致受损线粒体的积累，并对心脏结构和功能造成损害。JQ1是BRD4的选择性抑制剂，其可恢复PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，改善线粒体功能，并修复糖尿病小鼠心脏的心脏结构和功能。总之，线粒体自噬是一种适应性机制，可用于DC的保护和治疗。

四、动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）是一种局部慢性炎症性疾病，AS的主要病理特征是动脉壁脂质沉积，并伴有平滑肌细胞增殖和纤维基质增加，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。不稳定斑块的急性破裂可能导致严重的临床事件，包括心肌梗塞和组织缺血。大量证据表明，在动脉粥样硬化斑块的发展过程中，线粒体自噬功能变得异常。线粒体自噬，特别是PINK1/Parkin介导的线粒体吞噬，通过消除心血管细胞中受损的线粒体，在改善AS中发挥重要作用，这有助于稳定斑块并防止斑块破裂。因此，调节线粒体自噬是稳定动脉粥样硬化斑块的潜在治疗靶点。

五、总结

随着人口老龄化的加速，各种常见类型心血管疾病的发病率在全球范围内不断增加。因此，靶向调节线粒体自噬在心血管疾病的治疗中发挥重要作用。