Cell Research | 线粒体自噬在疾病发病和管理中的作用

文章来源：《Cell Research》

关键词：天玑济世；PhecdaMed；线粒体自噬；Mitophagy；TJ0113

线粒体自噬是一种进化上保守的质量控制过程，通过选择性清除损伤的线粒体以维持细胞稳态。近期对其分子机制—从受体与应激响应触发器到溶酶体降解途径—的研究进展，揭示了它在维持线粒体完整性和适应生理需求变化中的核心作用。

本期解读由洛桑联邦理工学院与复旦大学于2026年1月联合发表在Cell Research（IF：25.9）上的一篇综述，题为“Mitophagy in the pathogenesis and management of disease”。

这篇综述系统阐述了线粒体自噬的基本机制，并探讨该通路的失调如何破坏线粒体功能与代谢平衡，进而推动神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、免疫相关疾病及癌症等多种病理过程。本综述还分析了线粒体自噬作为疾病驱动因素与治疗靶点的双重作用，重点阐述了将机制研究成果转化为精准疗法的探索与挑战。通过靶向线粒体自噬以恢复线粒体稳态，或将成为一系列改善人类健康的转化应用的核心方向。

2.1 线粒体自噬途径

2.1.1 泛素介导的线粒体自噬

该通路以PINK1-Parkin为核心，健康线粒体中PINK1被导入内膜后经加工降解，而线粒体损伤导致膜电位下降时，PINK1在外线粒体内膜稳定积累并激活，磷酸化外线粒体膜蛋白上的泛素链，进而招募并激活Parkin。激活的Parkin通过泛素化标记更多外线粒体膜蛋白，形成泛素链积累，随后OPTN、NDP52等含泛素结合域和LC3相互作用区域的自噬受体，介导自噬机制与泛素化线粒体结合，TBK1可通过磷酸化受体增强其结合能力，而USP30则通过去泛素化作用拮抗该过程。

2.1.2 受体介导的线粒体自噬 

该途径不依赖泛素化，由线粒体膜上的受体蛋白直接与自噬机制结合启动。BNIP3/NIX在缺氧条件下被HIF-1α调控表达，通过同源二聚化和磷酸化修饰结合LC3；FUNDC1在缺氧或线粒体去极化时，经PGAM5去磷酸化激活，与LC3B 相互作用；BCL2L13作为哺乳动物Atg32同源物，可结合ULK1和LC3B启动 Parkin非依赖性线粒体自噬；此外，FKBP8通过LIR结构域结合LC3A，AMBRA1 可依赖或不依赖Parkin调控线粒体自噬，PHB2定位于内线粒体内膜，需外线粒体膜破裂后暴露以结合LC3。

2.1.3 脂质介导的线粒体自噬 

心肌磷脂作为内线粒体内膜特有磷脂，在线粒体损伤时转移至外线粒体膜，通过与LC3A结合启动线粒体自噬，其合成、转运或重塑异常均会影响该过程；C18 -神经酰胺可介导LC3B脂质化，促使含LC3B的自噬体靶向线粒体，调控线粒体功能和细胞代谢，且该过程依赖DRP1的参与。

2.1.4 碎片式线粒体自噬 

这是一种选择性降解线粒体单个蛋白、蛋白复合物（如SAM、MICOS复合物组件）或受损线粒体DNA的特殊形式，不依赖线粒体去极化，是维持线粒体稳态的基础质量控制机制。SNX10可负调控氧化磷酸化相关组件的碎片式降解，ATAD3B则专门介导氧化应激诱导的受损线粒体DNA清除，保障线粒体遗传物质完整性。

2.2 疾病中的线粒体自噬

2.2.1 神经退行性疾病

线粒体自噬缺陷是帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症等多种神经退行性疾病的共同病理特征。具体表现为：PINK1/Parkin突变导致多巴胺能神经元中线粒体碎片累积；Aβ和tau蛋白病理干扰线粒体自噬流，加剧神经元代谢危机和炎症；突变亨廷顿蛋白损害自噬体-溶酶体融合；ALS相关基因如C9ORF72、OPTN、TBK1的突变直接破坏了线粒体质量控制，导致运动神经元死亡。

2.2.2 炎症与免疫相关疾病

线粒体自噬可通过清除受损线粒体，减少线粒体DNA、RNA等损伤相关分子模式的释放，从而抑制NLRP3炎症小体激活和炎症因子分泌。系统性红斑狼疮患者中性粒细胞线粒体自噬缺陷，导致氧化线粒体DNA积累并引发自身免疫反应；炎症性肠病中ATG16L1、IRGM基因突变影响线粒体质量控制，加剧肠道炎症；感染时宿主可通过抑制线粒体自噬增强抗菌抗病毒免疫，而部分病原体如 SARS-CoV-2、流感病毒则会劫持线粒体自噬逃避免疫监视。

2.2.3 癌症

线粒体自噬在癌症中发挥双重作用，一方面可通过清除受损线粒体减少氧化应激和基因组不稳定性，发挥肿瘤抑制作用；另一方面可通过代谢重编程降低线粒体质量、抑制氧化磷酸化，促进癌细胞依赖糖酵解供能，支持肿瘤增殖。此外，线粒体自噬还参与癌症干细胞干性维持，影响化疗和免疫治疗的耐药性，其作用取决于癌症类型、分期和遗传背景。

2.2.4 代谢疾病

肥胖状态下，线粒体自噬不足或过度激活均会加剧脂肪细胞功能紊乱、胰岛素抵抗和脂质代谢异常；2型糖尿病患者外周血单核细胞和胰岛 β 细胞中线粒体自噬失调，导致线粒体功能受损，影响胰岛素分泌和敏感性，PRKN、PINK1等基因突变均与疾病发生相关；代谢相关脂肪性肝病中，PINK1-Parkin通路和 BNIP3介导的线粒体自噬可通过清除受损线粒体缓解肝脂肪变性和炎症，其功能缺陷会加速疾病进展。

2.2.5. 心血管疾病

心脏作为高耗能器官，极度依赖线粒体自噬维持稳态。在缺血再灌注损伤中，适度的线粒体自噬具有保护作用，但再灌注阶段过度激活可能导致有害后果。在心力衰竭中，PINK1/Parkin通路活性下降，导致功能失调的线粒体积累、心肌细胞凋亡和心脏收缩功能恶化。

▲Fig.1  Summary of mitophagy-associated human diseases.

2.3 靶向线粒体自噬的治疗干预

2.3.1 线粒体自噬激活剂 

天然化合物尿石素A可通过稳定PINK1、积累磷酸化泛素激活线粒体自噬，已在临床试验中显示出改善肌肉功能、缓解神经退行性病变等益处；亚精胺通过诱导线粒体去极化、促进PINK1积累和Parkin转运激活线粒体自噬，可延长模型生物寿命并改善心血管功能；此外，百里酚可激活PINK1通路，NAD+前体、PARP 抑制剂、mTOR抑制剂等也能通过不同机制增强线粒体自噬。化学实体方面，PINK1 激活剂 ABBV-1088、PARL抑制剂PARL-IN-1、Parkin正变构调节剂BIO-2007817、USP30抑制剂MTX325等均已进入临床或临床前研究阶段。

▲ Fig. 2 Selective mitophagy inducers targeting the PINK1–Parkin pathway.

线粒体自噬通过多种分子途径维持细胞稳态，其失调与神经退行性疾病、癌症、代谢疾病等多种疾病的发生发展密切相关，且具有显著的组织特异性和环境依赖性。目前仍需明确不同细胞类型和生理病理条件下各线粒体自噬途径的协同调控机制，完善体内特异性检测技术，为精准靶向干预提供支撑。

靶向线粒体自噬的治疗已展现出广阔前景，天然化合物和化学实体类调节剂各具优势，但需进一步优化其特异性、生物利用度和安全性。未来应聚焦疾病特异性的线粒体自噬失调机制，开发细胞类型或通路选择性调节剂，结合联合治疗策略，推动线粒体自噬靶向疗法从基础研究向临床应用转化，为相关疾病的治疗提供新方案。

统筹 | 刘栋