ACTA PHYSIOLOGICA | 线粒体与肌肉减少症

文章来源：《ACTA PHYSIOLOGICA》

关键词：天玑济世；PhecdaMed；线粒体自噬；Mitophagy；TJ0113；肌少症

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文章介绍

本期解读2024年发表在ACTA PHYSIOLOGICA（IF：5.6）上的一篇综述，题为“Mitochondrial involvement in sarcopenia”。

这篇综述主要聚焦于线粒体在肌少症中的作用，强调肌肉细胞蛋白质稳态与生物能量代谢之间尚未被充分理解的相互关系。综述在尽可能引用人体研究证据的基础上，探讨运动与营养如何影响肌少症患者的肌肉线粒体，并对新兴的线粒体靶向治疗策略的潜在价值与风险进行简要评述。

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文章内容

2.1 肌少症肌肉中的线粒体变化

随年龄增长，有氧能力下降与骨骼肌能量代谢的改变相伴相生，而线粒体功能异常已被认定为衰老的标志性特征。肌肉减少症似乎始终与氧化应激密切相关，这种共性病理状态，在一定程度上导致了肌肉减少症骨骼肌中线粒体质量调控受损、线粒体生物能量代谢紊乱以及线粒体氧化还原生物学异常。

2.1.1 线粒体氧化还原生物学

氧化应激由抗氧化防御系统表达降低、线粒体主导的活性氧（ROS）过量生成引发，高水平ROS会干扰线粒体氧化还原调控，破坏胰岛素及合成代谢信号通路，抑制蛋白质合成；同时还会促进蛋白质氧化解折叠、增强蛋白酶体降解与细胞自噬，加剧蛋白稳态失衡，最终诱发骨骼肌功能障碍和萎缩。临床研究证实，氧化损伤随年龄增长而加重，并与肌力下降直接相关。衰老、缺乏运动及慢性疾病相关的肌肉减少症，其氧化应激多与持续性低度全身炎症有关，促炎因子会刺激ROS生成，加之肌细胞营养过剩、能量消耗失衡，会进一步推动ROS产生并形成炎症放大循环。尽管降低肌肉ROS水平看似是治疗肌肉减少症的可行方向，部分营养与靶向线粒体药物也基于抗氧化机制，但ROS对蛋白稳态相关信号通路存在生理调控作用，单纯抗氧化治疗反而可能适得其反，其应用价值一直存在争议。更深入阐明线粒体氧化还原生物学机制，明确致病ROS的分子特征与来源，是未来开发有效抗氧化疗法的关键前提。

2.1.2 线粒体质量控制 

线粒体生物发生、线粒体自噬及结构动力学是线粒体质量控制的核心环节，三者分别承担维持线粒体功能、清除冗余或受损线粒体、重塑细胞器形态的作用。相关调控机制已有详尽综述，在此仅需说明：在原发性与继发性肌肉减少症的骨骼肌中，上述调控过程均出现紊乱，这一现象至少部分由氧化应激导致，使得肌细胞替换功能异常线粒体的能力下降。线粒体功能还依赖于单个线粒体蛋白动态更新速率的调控，而衰老骨骼肌中该调控会发生改变。线粒体质量控制受损，大概率是肌肉减少症骨骼肌氧化能力降低的诱因，但也存在另一种可能：线粒体生物发生减弱的分子特征，只是机体对氧化能力需求下降的体现。例如，蛋白质合成的合成代谢抵抗会降低总能量消耗，而骨骼肌能量代谢由需求驱动，且肌肉约20%的ATP用于蛋白合成，能量消耗减少便会降低氧化型ATP的生成。

2.1.3 线粒体生物能量学 

基于磷-31磁共振波谱及骨骼肌活检的研究证实，无论原发性还是继发性肌肉减少症，患者骨骼肌运动后磷酸肌酸恢复速率、氧化型ATP合成能力均会随年龄或疾病进展降低，异常的钙离子调控还会进一步扰乱氧化代谢，且衰老对氧化能力的影响因个体活动水平、性别及检测肌群不同存在明显异质性，同时衰老还会降低线粒体呼吸与ATP合成的偶联效率。运动后磷酸肌酸恢复速率是评估人体线粒体氧化供能的可靠间接指标，但仅能反映能量代谢能力，无法体现不同能量需求下的ATP合成活性。目前线粒体氧化能力下降与肌肉蛋白稳态失衡的因果关系尚无定论，既可能是线粒体功能障碍导致能量供给不足，也可能是机体对ATP需求降低产生的适应性变化。

2.2 骨骼肌线粒体对治疗干预的反应

当前肌肉减少症的临床干预目标是通过增加体力活动、改善营养状况、优化激素稳态来提升肌肉量。在这三大核心干预手段中，运动仍是目前唯一被证实有效的治疗方法。膳食补充剂仅在与运动联合使用时才能发挥益处；尽管维生素D、睾酮的药物化应用已获得人体试验证据支持，但至今仍无专门的抗肌肉减少症药物获批。下文将逐一探讨不同的肌肉减少症干预方案对骨骼肌线粒体产生的具体影响（图1）。

▲ 图1 抗肌少症干预措施对骨骼肌线粒体的影响

2.2.1 运动 

运动可增加骨骼肌细胞ATP耗以供能，激活AMPK调控能量供需，同时急性诱导线粒体产生ROS引发轻度氧化应激、进一步激活AMPK，长期则通过上调抗氧化防御系统形成线粒体适应性应激反应，改善衰老骨骼肌线粒体功能，还能促进线粒体生物发生、增加线粒体数量并优化质量控制。耐力训练和抗阻训练均能改善肌肉减少症骨骼肌质量，但前者可显著激活线粒体生物发生、提升氧化能力并诱导慢缩1型肌纤维形成，后者不改变线粒体数量但能改善其内在功能、调控线粒体转录组，且二者差异源于肌纤维类型的差异性招募。此外，衰老肌肉可通过耐力训练增加线粒体数量，但其机制在继发性肌肉减少症中尚不明确。

2.2.2 营养 

合理营养是肌肉减少症干预的重要措施，各类膳食补充剂（含蛋白质、支链氨基酸等宏微量营养素及多酚类）仅与运动联用时才有效，其部分益处源于抗氧化特性，但对线粒体活性氧生成的影响尚不明确。蛋白质补充剂是营养干预核心，可应对蛋白稳态失衡，但需结合运动；亮氨酸等支链氨基酸能同时刺激合成与分解代谢，满足能量需求并促进蛋白质合成。静息时蛋白质参与燃料氧化，肌肉减少症中支链氨基酸氧化增强，运动可进一步提升其氧化及合成代谢反应。需注意，不增加能量消耗的营养素过量摄入可能促生活性氧生成，强抗氧化营养素也可能削弱运动的适应性益处。

2.2.3 药物干预

目前尚无正式获批的抗肌少症药物。虽然维生素D（常用于老年女性）和睾酮（用于老年男性）在临床实践中显示出一定益处，且部分指南推荐，但其作为常规抗肌少症药物的应用仍受限于适应症及安全性考量，并非专门为此适应症获批。学界已研究雄激素类、抗炎抗体、肌抑素抑制剂及生长激素等多种药物，其中不少可调控线粒体功能、改善肌肉状态，但均因临床试验不足、疾病定义与评价终点不统一而未能获批。

线粒体是肌肉减少症治疗的重要研究热点，如MitoQ、MitoTEMPOL等抗氧化剂已在动物模型中改善肌肉质量，SS31肽可增强老年小鼠运动耐力。线粒体移植作为新兴疗法，通过引入健康线粒体修复功能失调细胞，在细胞和动物模型中展现出对抗肌肉萎缩的潜力。尽管这些线粒体靶向策略尚处临床前阶段，但为未来开发有效的抗肌少症药物提供了新方向。

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文章总结

肌肉减少症的核心特征是骨骼肌蛋白合成与分解失衡，而线粒体作为能量代谢的关键枢纽，其氧化能力下降是该病最显著的特征，但其功能变化的本质尚存争议。学界传统观点认为这是线粒体自身功能障碍导致 ATP 供能不足，无法支撑蛋白合成；但运动可逆转此现象的事实证明，线粒体其实保留了完整的供能潜力，其氧化能力下降实为对肌细胞能量需求降低的适应性下调。蛋白合成受损引发的ATP消耗减少，反而是线粒体功能障碍的重要诱因。因此，明确蛋白稳态、氧化还原与线粒体能量代谢之间的精准调控关系，是未来改善肌肉减少症临床治疗的关键。