Cell Biosci | 线粒体自噬和慢性炎症性肌肉骨骼疾病

文章来源：《Cell Biosci》

关键词：天玑济世；Phecdamed；线粒体自噬；Mitophagy；慢性炎症性肌肉骨骼疾病；CIMDs；超氧化物歧化酶；SOD；

引 言：慢性炎症性肌肉骨骼疾病（chronic inflammatory musculoskeletal disorders）是一种以持续肌肉炎症为特征的疾病，其结果常常是持续的疼痛和功能减退。这些症状不仅对患者个体构成了重大的身体负担，也对社会经济造成了显著的影响。

线粒体与慢性炎症性肌肉骨骼疾病相关

近期的科学研究揭示了，在持续炎症的影响下，横纹肌和肌腱的微观结构和组成发生了显著变化。这些变化包括但不限于组织钙化、纤维软骨形成以及骨化等，这些病理变化显著降低了受影响组织的机械承载能力。慢性炎症性肌肉骨骼疾病的发病机制极为复杂，涉及多种因素。已知的内在因素包括微血管血液供应的变化、自然衰老、外伤以及肌肉和肌腱的反复过度使用。除此之外，氧化应激已被确认为在慢性肌肉骨骼炎症的起始和进展中扮演了关键角色。目前，该领域的病理机制仍在深入研究之中。随着研究的深入，越来越多的学者开始关注细胞的微观结构，特别是线粒体的变化，以期在疾病机制的理解上取得突破。线粒体作为细胞内的能量工厂，其数量、形态、密度、嵴的数量以及组织结构的不规则性，均已被发现与慢性炎症性肌肉骨骼疾病的发生和恢复密切相关。这些线粒体相关的参数不仅影响着细胞的能量代谢，还可能在疾病的病理过程中起到关键作用。因此，深入理解线粒体在这些疾病中的角色，对于开发新的治疗策略和改善患者预后具有重要的科学和临床意义。

一、文章信息

2024年6月8日《Cell Biosci》在线发表了Jiong Jiong Guo 团队撰写的最新综述《Mitochondrial mechanisms in the pathogenesis of chronic inflammatory musculoskeletal disorders 》，该综述在慢性炎症性肌肉骨骼疾病背景下，讨论了细胞内环境、线粒体结构和分布、生物发生、动力学、自噬、氧化应激、与线粒体相关的细胞因子、囊泡结构和相关膜等方面的进展。针对调节线粒体质量的关键元素的策略，在恢复线粒体功能、缓解炎症等方面显示出希望。

▲ 图片来源于《Cell Biosci》

二、文章内容

线粒体负责各种生物合成和分解代谢过程，并为骨骼肌细胞提供代谢活动所需的能量，其主要功能之一是通过细胞呼吸和代谢调节产生 ATP。由于骨骼肌的高耗能性，其功能在很大程度上依赖于线粒体的数量。线粒体数量的调节取决于线粒体生物发生和线粒体自噬之间的平衡。这两个过程调节细胞中线粒体的质量和数量，最终建立线粒体稳态。

线粒体介导的细胞凋亡被认为是慢性炎症性肌肉骨骼疾病的一个关键特征。线粒体自噬作为一种线粒体质量控制机制，通过降解损伤线粒体，在控制线粒体介导的炎症与凋亡方面发挥了关键作用。线粒体自噬途径可分为两种主要形式，Parkin 依赖性线粒体自噬途径和Parkin 非依赖性线粒体自噬途径。正常情况下，自噬特别是线粒体自噬支持细胞更新，修复受损细胞，并积极参与细胞分化和发育。

清除功能失调的线粒体的，并重建更成熟的线粒体，是肌生成的关键步骤。除此之外，这一过程在缓解压力信号以及保持骨骼肌的功能方面也很重要，其通过线粒体稳态的重建预防细胞死亡。受损或功能失调的线粒体激活线粒体衍生损伤相关分子模式 （mito-DAMP） 信号，并通过其激活炎症反应。导致损伤部位的细胞因子异常释放。关键细胞因子（IL-6、IL-1β、CXCL1和MCP-1）在对各种肌肉损伤的反应中显著升高。而健康的线粒体可以有效调节和平衡炎症因子的释放和表达，从而在一定程度上阻断慢性炎症的扩散。

活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）在细胞自噬过程中扮演着重要角色，特别是在缺氧条件下诱导的线粒体自噬中。缺氧不仅会诱发线粒体功能障碍，还会引发炎症反应和代谢特征的改变，这些变化主要归因于氧化应激的增加。氧化应激的升高进一步放大了与炎症相关的组织损伤。在肌腱病的发病机制中，缺氧起着至关重要的作用，它不仅促进了炎症的发生，还导致了细胞死亡。

多种转录因子，包括核因子κB（NF-κB）、肿瘤蛋白p53（TP53）和缺氧诱导因子1α（HIF1α），在调控异常氧化应激中发挥着复杂的作用。这些因子通过影响趋化因子、炎性细胞因子、生长因子和细胞周期控制器的表达，进一步加剧了氧化应激对组织的损伤。此外，氧化应激的增强还对AKT/mTOR信号通路产生抑制作用，该信号通路是细胞周期和蛋白质生物合成的关键调控因子。氧化应激的抑制作用最终导致了肌肉萎缩。

超氧化物歧化酶（SOD）是一种广泛存在于各种生物体中的酶，它位于线粒体基质内，能够将超氧化物转化为过氧化氢和氧气。SOD的活性对于维持细胞内的氧化还原平衡至关重要。SOD活性的丧失会导致氧化损伤的加剧，表现为DNA断裂、蛋白质羰基化和膜脂过氧化。已有研究表明，慢性炎症刺激会导致SOD活性显著降低。尽管炎症的影响可能只是部分解释了SOD活性的变化，但持续的炎症刺激无疑会使得SOD活性无法恢复，进而导致肌肉组织功能的不可逆丧失。因此，维持SOD的活性对于保护线粒体免受氧化损伤、减轻炎症反应和防止肌肉组织功能退化具有重要意义。

三、治疗策略与展望